Puberte prekoks

HAZIRLAYAN: Fatih Mehmet Kaya (lütfen izin almaksızın yazımı kullanmayınız!!)
ÖNEMLİ NOT!!: BU BİR HASTA BİLGİLENDİRME YAZISI DEĞİLDİR!!! Bir ders proje sunumu olarak intörn doktor iken tarafımca akademik amaçlarla hazırlanmıştır. Burada yazılanlarla ilgili bir sorumluluk kabul olunamaz.

Sunum planı

Normal puberte ve hormonal kontrol

Puberte evreleri ve Tanner klasifikasyonu

Erken puberte (puberte prekoks), çeşitleri, etyolojisi

• GnRH bağımlı puberte prekoks ve tedavisi
• GnRH bağımlı olmayan puberte prekoks ve tedavisi

Giriş: Hormonal kontrol

Hipotalamik GnRH pülsleri pitüiter gonadotropinlerin sekresyonunu sağlar.

Ultrasensitif gonadotropin çalışmaları, puberteden önce LH ve FSH seviyeleri düşük olsa da, onların pülsatil olarak sekrete edildiğini göstermiştir. Prepubertal hipotalamik-pitüiter-gonadal sistem hem negatif feedback kontrolü hem de γ-aminobütirik asit (GABA) ile baskılanır. Puberte ilerledikçe LH pülslerinin frekansında pek bir değişiklik olmazken, her pülste sekrete edilen hormon miktarında (amplitüd) önemli derecede artış olmaktadır.

FSH’ın ise metabolik klerensi LH’tan daha yavaş olduğundan FSH’ın pülsatil özelliğini anlamak güçtür. Puberte başlangıcında LH’ta noktürnal bir artış görülür. Bu GnRH salınımını kontrol eden yolakları aktive veya dereprese eden uyku-ilişkili düzenleyici bir mekanizma olduğunu gösterir. Pubertenin sonlanması ile LH/FSH pulsasyonlarındaki gündüz/gece farkı ortadan kalkar.

Puberte başlangıcı

Puberte, önemli bir gelişimin ve belirgin hormonal değişikliklerin olduğu bir periyoddur.

Bu periyod, hipotalamustan pulsatil olarak sekrete edilen GnRH’ın miktar artışı ile başlar.

Bu mekanizmada tetiği çeken durumun ne olduğu anlaşılamamıştır. (Leptin, Nörokinin B, Kisspeptin)

GnRH’ın pulsatil salınımı pitüiter hormonların salınımına yol açar. (LH ve FSH)

Puberte başlangıcında etkili faktörler

• Kisspeptin, Kiss1 tarafından enkode edilir ve GPR54 reseptörüne bağlanır. GPR54 idyopatik hipogonadotropik hipogonadizm ve anozmi ile seyreden Kallman sendromu çalışılırken keşfedilmiştir. Puberte başlangıcında Kiss1 ekspresyonu artar.
• Nörokinin B’nin arkuat nükleusta kisspeptin salınımını kontrol ettiği düşünülmektedir.
• MKRN3 genindeki mutasyonların santral puberte prekoks’a yol açtığı bulunmuştur.
• Lin28a mutasyonları da puberte prekoks ve erken menarşa yol açar.

Pubertenin ortaya çıkışının regülasyonunda fizyolojik faktörlerin belki de en önemlisi enerji dengesidir. Leptin ve ghrelin’in gonadotropin sekresyonunu etkilediği gösterilmiştir. Leptin reprodüktif faza girmeden önce yeterince yağ kütlesinin olduğunu haber verir. Önceleri leptin’in puberte başlangıcını piklerle stimüle ettiği düşünülmüşse de yapılan daha büyük çalışmalarda aslında leptin’in puberte öncesi yavaş ve sabit olarak arttığı gösterilmiştir. (Tetik değil permisif rol) Uyku, puberte için bir başka regülatuvar faktördür. Başlangıçtaki noktürnal GnRH dalgalanmaları, sirkadiyen yolaklarla bir bağlantı veya muhtemelen REM uykusu esnasındaki bir disinhibisyonu gösterir.

Adrenarş

Adrenal korteks üç sınıf steroid hormon sekrete eder: glukokortikoidler, mineralokortikoidler ve androjen prekürsörleri (DHEA, DHEAS, androstenedion)

• Adrenarş, başlıca DHEA ve androstenedion olmak üzere adrenal androjenlerin seksüel matürasyondan neredeyse bağımsız ve genellikle geçici olarak ilişkili bir proçeste artmasıdır.
• Pubarş ise pubik ve aksiller kıllanmada artmanın fiziksel bulguları ile ilişkilidir. Prematür pubarş prematür adrenarş nedeniyle olur ve daha çok kızlarda görülür.

Prematür adrenarşın ortaya çıkışı SGA (Gestasyonel yaşına göre küçük) infantlarda artar.

Adrenarşın ortaya çıkışı genellikle 6 yaş civarıdır.

Puberte evreleri

Adrenarş

Gonadarş

Telarş

Pubarş

Menarş♀

Spermarş♂

Puberte başlangıcı

Menarşın değişkenliğinin yaklaşık %75’i aile, etnisite, cinsiyet gibi genetik faktörlerle, ve %25’i çevresel faktörlerle ilişkilendirilir.

Puberte prekoks

Erken puberte, ikincil seksüel gelişimin fiziksel görünümünün kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce ortaya çıkmasıdır.

Sağlıklı çocuklarda pubertenin başlangıç yaşı, etnik özelliklere göre değişkendir.

Epidemiyoloji

İnsidans 1-2/ 10,000

Demografikler

Yaş: Değişken, yaşamın ilk birkaç ayında bile görülebilir.

Cinsiyet: GnRH bağımlı PP için ♀/♂:10/1

Irk: Siyahiler

Genetik: Sporadik, bazen familyal

Sınıflandırma

GnRH bağımlı puberte prekoks

Pubertas præcox vera ve santral puberte prekoks diğer adlarıdır.

Neden önemli

Erken kemik matürasyonu ile ulaşılabilecek erişkin boy uzunluğunun azalması. Bir tümör veya başka bir ciddi sorun sonucu ortaya çıkmış olabilmesi. Psikososyal yönü, artmış cinsel istismar riski

Klinik

Kızlarda; meme büyümesi ve diğer östrojenik değişiklikler, pubik kıllanma, büyüme hızlanması ve iskelet matürasyonu <8 yaş. Akne, vücut kokusu, emosyonel labilite

Gonadarş ve adrenarş arasında disosiasyon. Erkeklerde testiküler büyüme ilk bulgudur, sıklıkla atlanır. Devamında pubik kıllanma <9 yaş. Nörolojik bir nedene bağlıysa; başağrıları, vizüel ve nörolojik şikayetler. Hipotiroidi varsa bulguları: kabızlık, yorgunluk, soğuk intoleransı

SPP Tanı

• Bazal LH, FSH, serum östradiol ve serum testosteron, adrenal ve tiroid hormonlar ilgili patolojilerden şüpheleniliyorsa
• GnRH agonist stimülasyon testi: nafarelin, 20 μg/kg sk leuprolid enjeksiyonundan 2-3 saat sonra gonadotropinler ve gonadal hormonların ölçümü. Pubertal cevap: LH predominansı, prepubertal cevap: minimal LH artışı, ara cevap-FSH predominansı: erken santral puberte ve prematür telarş
• Manyetik Rezonans görüntüleme: Santral Sinir Sisteminin intrakraniyal lezyon açısından değerlendirilmesi
• Kemik yaşı radyografisi KY>Gerçek yaş
• Pelvik ultrasonografi

Santral puberte prekoks

Santral puberte prekoks şüphelenilen tüm erkek çocuklarda

Kraniyal MR görülmelidir.

Periferik puberte prekoks ile uyumlu test sonuçları var ise ve laboratuvar sonuçları konjenital adrenal hiperplazi ile uyumsuzsa

Ultrasonografi ile hepatik, adrenal veya testiküler tümörler araştırılmalıdır.

SPP Tedavi

GnRH analogları:

Nafarelin 2 sprey (200μg/sprey) intranazal iki burun deliğine günde iki kez; maks. 1800 μg/gün- kızlarda 11, erkeklerde 12 yaşına kadar

Leuprolid 0.15-0.3 mg/kg/doz im, 28 günde bir, min. 7.5 mg/doz (<25 kg) ; 11.25 mg/doz (25-37.5 kg), 15 mg/doz (>37.5 kg) veya

Histrelin 50 mg önkola implante kapsül (65 mikrog./kg/gün sk) kızlarda 11 erkeklerde 12 yaşına kadar her yıl değiştirilmeli

Tedavi takibi

Serum hormon seviyeleri monitorize edilmelidir. Kızlarda serum E2 <5pg/mL ve erkeklerde serum T <10ng/dL yeterli supresyonu gösterir. (kızlarda 4 erkeklerde 6 haftada ulaşılır.)

Büyüme hızı ve kemik matürasyonu ve kızlarda kemik mineral dansitesi

Terapinin ilk 2 ayında ovaryan kist oluşumu rapor edilmiştir. Bunların bazısı 4-6. haftalarda spontane olarak gerilerken bazısı terapinin durdurulmasına ve/veya cerrahi girişime neden olabilmektedir. (nafarelin)

Laboratuvar değerlendirme

Erken pubertal gelişim kliniği olan bir çocukta yapılması gereken ilk adımlardan biri de sol el ve bilek grafisi ile kemik matürasyonunun değerlendirilmesidir.

E2 seviyesi ovaryan tümör ve kist açısından bakılır.

Santral puberte prekoksta GnRH stim test

Risk faktörleri

Kafa travması öyküsü, kraniyal radyasyon maruziyeti, kraniyal enfeksiyon

Aile öyküsü +

Obezite

Endokrin disrüptörler (kimyasallar)

Gelişmekte olan ülkelerde evlat edinilmiş çocuk olmak

 GnRH bağımlı olmayan puberte prekoks

Periferik puberte prekoks

Bazal serum LH ve FSH düşük

GnRH stimülasyonuna olan LH cevabı Hipotalamik pitüiter aksın otonom olarak sekrete edilen gonadal steroidlerle feedback inhibisyonu ile baskılanmıştır.

McCune-Albright sendromu

1937 Albright ve dğ.

Puberte prekoks, kemiğin poliostotik fibröz displazisi, ve café-au-lait lekeleri. Patofizyolojide G protein stimülatuvar alt ünitesi olan G _s α aktive edici mutasyonu gösterilmiştir. Östrojen artışı vardır. Çoklu organ etkilenebilir. Paratiroid, pitüiter, tiroid, adrenaller, gonadlar

Konjenital adrenal hiperplazi

Hem kızlarda hem de erkeklerde puberte prekoksa neden olabilir. CYP21A2 (21-hidroksilaz), CYP11B1 (11-β hidroksilaz) veya 3β-HSD enziminde eksiklik nedeniyledir. Genellikle erken çocukluk döneminde kemik yaşı ileriliği ile prezante olur. Erkek çocuklarda izoseksüel puberte prekoksa neden olur. Pubik kıllanma, akne, vücut kokusu ve artmış penis büyüklüğü (testiküler büyüme olmaksızın) Kızlarda ise heteroseksüel (virilizan özellikli) olur. Bu, adrenokortikal tümörler için de geçerlidir.

hCG sekrete eden tümörler

Bunlar arasında koryoblastoma, hepatoblastoma, pineal gland germinoma bulunur.

Daha çok erkek çocuklarda görülürler.

Testisler testosteron üretir ve hCG’nin stimüle ettiği Leydig hücre proliferasyonundan minimal düzeyde büyümüşlerdir.

Periferik puberte prekoks'ta

GnRH testine prepubertal cevap vardır. (pik LH <10 IU/mL, pik LH/FSH <1)

Kemik yaşı, kronolojik yaşa göre ileridir.

Östrojen / testosteron yüksekliği bulunur. Gonadotropinlerin pulsatil özelliği yoktur.

Periferik puberte prekoks tedavisi

PPP’ye neden olan birbirinden farklı nedenler vardır.

Tedavinin primer amaçları (i)erken pubertal gelişimi durdurmak (ii)seks steroidlerini prepubertal değerlere getirmektir.

McCune-Albright (MAS) ve familyal erkek psödopuberteprekoks (FMPP) PPP’nin nadir nedenleri olup sırasıyla GNAS1 ve LH reseptör gen aktive edici mutasyonları ile ilişkilidirler.

Tedavi nedene yöneliktir.

Ovaryan kisti olan kızlarda tedavi genellikle gerekmez. Kist genellikle spontan regrese olur.

McCune-Albright sendromu olan kızlarda tedavide tamoksifen, ketokonazol (E sentezini bloke eder), aromataz inhibitörleri (letrozol); erkeklerde ise antiandrojen (spironolakton) veya aromataz inhibitörleri (anastrozol ve letrozol) + ketokonazol

Normal varyantlar ve ayırıcı tanı

• Prematür telarş: Kemik yaşı normal, 8 yaşından önce (genellike ilk iki yaş)
• İzole prematür menarş
• Prematür pubarş/adrenarş: Artmış DHEA/S, PKOS ve metb sendrom?
• Gençlerde görülen jinekomasti
• Büyüme ve gelişmenin konstitüsyonel hızlanması

------------------------------

Sunum İngilizce ve Almanca kaynaklardan tarafımca derlenmiştir.

REFERANSLARI merak ediyorsanız iletişime geçiniz.

------------------------------