Hiperparatiroidi (ders sunumu)

Hazırlayan: Fatih Mehmet Kaya

ÖNEMLİ NOT. Dönem 6'da intörn iken hazırladığım bu ders sunumu, akademik fikir verme amacı ile yazılmış olup, yazılanlardan sorumluluk kabul edilemez. Bu yazıyı lütfen izinsiz olarak alıp sitenizde veya başka bir yerde kullanmayınız.

Paratiroid bezi: Anatomi

•    Paratiroid bezleri her biri 30-40 mg ağırlığında gelen ve gri ve sarı renkli olan bezlerdir. Her insanda tipik olarak 4 adet bulunur.

•    Tiroid bezinin arka komşuluğunda üst ve alt paratiroid bezleri bulunur.

•    Böylece paratiroid dokusu erişkinlerde ortalama 120-160 miligramdır.

Paratiroid bezi: Embryoloji

•    Paratiroid bezlerin üst çifti embryonun dördüncü brankiyal poşlarından, alt paratiroid bezleri ise timus gibi üçüncü brankiyal poştan gelişir.

•    Ektopik bezlerin yerleşim yerleri sık olarak timik kalıntılar, anterior mediastende ve nadir olarak da karotis kılıfı, perikard ve faringeal submukozadadır

Paratiroid bezi: Histoloji

•  Paratiroid bezi üç farklı hücre tipinden oluşur:

•   Şef hücreler: 4-8 μm çapında, santral nükleuslu, PTH sentez ve sekresyonu

•   Berrak hücreler: Glikojen içeriği artmış şef hücreler

•   Oksifil hücreler: Puberteden sonra görülürler. 6-10 μm. Yaşla beraber sayıları artar. Bu hücrelerin PTH sekrete edip etmediği veya şef hücrelerden oluşup oluşmadığı belli değildir.

Paratiroid bezi: Kalsiyum fizyolojisi

•  Toplam vücut kalsiyumunun %99’u kemik ve dişlerde, kalanı ise ekstraselüler sıvıda bulunur.

•  Kalsiyum bu sıvılarda

•  İyonize (%45-50)

•  Protein (çğ. albümin) bağlı (%47)

•  Kompleks hâlinde (sitrat, fosfat ve bikarbonat ile) olarak üç şekilde bulunur.

•  Serum iyonize kalsiyum hormon sekresyonu ve etkisi, kas kontraksiyonu, nöromusküler iletim ve kan pıhtılaşması gibi vital fonksiyonlar üstlenir.

•    Paratiroid bezi: Fizyoloji

•   Serum kalsiyumundaki bir değişim saniyeler içinde dolaşan PTH düzeyini etkiler.

•   Düşük iyonize kalsiyum seviyeleri sekresyonu stimüle, artmış iyonize kalsiyum ise üretimi ve salınımı suprese eder.

 Fatih Mehmet Kaya

•   Ekstraselüler kalsiyum algılayıcı reseptörü (CaSR) paratiroid ve daha başka pek çok tip hücre (böbrek, tiroid C, beyin vd.) tarafından eksprese edilir.

•   Bu reseptörün başlıca görevi ekstraselüler kalsiyum konsantrasyonundaki değişimleri tespit etmektir.

Paratiroid bezi: Fizyoloji

•    Kalsiyum arttığında bu reseptörün uyarılması sonucu PTH hormon sekresyonunu ve paratiroid hücre proliferasyonu inhibe edilir.

•    Aynı şekilde azaldığında da reseptör bu etkinin tersine yol açar.

Paratiroid bezi: PTH hormonu fizyolojisi

•   PTH paratiroid bezlerde 115-aminoasitlik öncü molekülün (preproPTH) yarılması ile hücre içinde olgun 84-aminoasitlik PTH (1-84) olarak oluşur.

•    Bu form sekretuvar granüllere paketlenir ve dolaşıma salınır.

•    PTH (1-84) hedef hücrelerde PTH’ın biyolojik aktif formu olup çok kısa bir yarı ömre (10 dakika civarı) sahiptir.

•    PTH (1-84) karaciğer ve diğer dokularda metabolize edilir.

•    Biyolojik inaktif fragmanlar (PTH (7-84) gibi) böbrek yetmezlikli hastalarda oldukça yüksek seviyelere ulaşır çünkü böbrek PTH’nın vücuttan itrahında önemli bir yerdir.

•    Rutin PTH assayleri («intakt PTH») aktif PTH (1-84)  ile birlikte başta PTH (7-84) olmak üzere bu fragmanları da ölçmektedir.

•    Üremik hastaların serumunda yalnızca PTH (1-84) seviyelerini gösteren assayler mevcutsa da günümüzde henüz rutin klinik kullanıma girmemişlerdir.

•  İki tip PTH reseptörü vardır.

•  Tip 1 reseptör: PTH ve PTHrP’yi tanır. PTH ve PTHrP, Tip 1 reseptöre bağlanır ve adenilil siklaz aktivasyonu/cAMP üretimi olur.

•  Tip 1 reseptör ayrıca Fosfolipaz C aktivasyonu stimülasyonu ile IP3 ve DAG yolağını da kullanır.

•  Bu sinyal iletiminin aktivasyonu PTH ve PTHrP responsif hücrelerde intraselüler kalsiyum mobilizasyonuna ve protein kinaz C aktivasyonuna yol açar.

•  Tip 2 reseptör ise PTH’a spesifiktir. Beyin, pankreas, testis ve plasenta gibi klasik olmayan PTH hedef dokularında eksprese edilir. Bu reseptörün mineral dengesinde rol oynamadığı düşünülmektedir.

•    Böbrek fonksiyonları normal bir kişide PTH’ın kronik yüksekliği renal 1,25- (OH)2 vitD üretimini artırır.

•    D vitamini de gastrointestinal sistemden kalsiyum ve fosfat emilimini artırır.

•    Yüksek düzeyde 1,25- (OH)2 vitD paratiroid bezlerinde bulunan D vitamini reseptörlerine bağlanarak PTH sentezini frenler.

PTHrP

•    PTHrP, amino terminal bölgesinden PTH ile homolog olan 141-aminoasitlik bir peptittir. Tip 1 PTH reseptörüne bağlanır. Sonuç olarak PTH ile benzer etkilere sahiptir.

•    PTHrP, yalnızca paratiroid dokusunda üretilen PTH’tan farklı olarak, pek çok dokuda üretilebilir.

•    Lokal düzeyde bir doku büyüme ve diferansiasyon faktörü olarak, ayrıca düze kas tonüsü düzenleyicisi olarak iş görür.

•    Kıkırdak ve kemiğin normal gelişiminde PTHrP kondrosit proliferasyonunu uyarır ve kıkırdağın mineralizasyonunu önler.

•    PTHrP ayrıca deri, kıl folikülleri, dişler ve meme gelişiminde de rol oynamaktadır.

Fatih Mehmet Kaya

HİPERPARATİROİDİ

•    Tanım

•    Klinik prezantasyon, semptom ve bulgular

•    Etyoloji ve Epidemiyoloji

•    Patogenez

•    Tanı-Ayırıcı Tanı

•    Tedavi

•  Primer hiperparatiroidi, paratiroid bezinden PTH’ın üretimi ve salınımının artışıdır.

•  Sekonder hiperparatiroidi sıklıkla kronik böbrek hastalığında azalmış kalsiyum seviyesine cevaben PTH üretim ve salınımının artmasıdır.

Primer hiperparatiroidi: Etyoloji

•   Primer hiperparatiroidi, paratiroid bezlerinden PTH’ın aşırı üretimi ve salınımına bağlı gelişen tablodur.

•   Hücresel düzeyde hem artmış hücre kütlesi hem de sekretuvar defekt mevcuttur.

•   Bu defekt artmış kalsiyuma rağmen PTH hormon sekresyonunun azalmaması ile karakterizedir.

•   ABD’de 1:1000 prevalansındadır.

•   Yaş ile insidansı artmaktadır.

•   En sık postmenopozal kadınlar etkilenmektedir.

•    Primer hiperparatiroidi: Etyoloji

•  Soliter paratiroid adenomlar (%80-85)

•  Hiperplazi (%10)

•  Multipl adenomlar (%2)

•  Karsinoma (%2-5)

•   En sık şef hücreli adenomlar (soliter veya multipl) varlığında görülür.

•   Paratiroid hiperplazisi tipik olarak dört bezde de görülse de bazı atipik formlarda

•    Bir bezde büyüme

•    Diğer bezlerde artmış selülarite ve azalmış yağ içeriği gibi mikroskopik anormallikler gösterebilir.

•    Paratiroid hiperplazisi otozomal dominant MEN (multipl endokrin neoplazi)sendromlarının bir parçası olabilir.

•    MEN-1 sendromlu hastaların %95’inde hiperparatiroidi görülür. MEN-2A’da %20 oranlarında hiperparatiroidi mevcuttur.

•    Paratiroid karsinomu nadir bir malignite olup ciddi hiperkalsemi ve palpabl servikal kitle varlığında düşünülmelidir

Primer hiperparatiroidi: Genetik faktörler

•    Hücre siklusunu düzenleyen genlerin primer hiperparatiroidiye ardında yatan önemli bir neden olduğu düşünülmektedir.

•    PRAD1 geni (parathyroid rearrangement adenoma): aynen PTH enkode eden gen gibi 11. kromozom uzun kolundadır. Ürünü siklin D1, paratiroid tümör gelişimi yanında pek çok malignitenin gelişiminde de rol oynar. 11. kromozomdaki bir inversiyon PTH geninden siklin D1 enkode edilmesine yol açar. Bu da hücre proliferasyonunu ve sonuç olarak PTH üretiminin artırır.

•    Primer hiperparatirodi: Genetik faktörler

•   MEN1 geni: Bir tümör supresör geni olduğu düşünülmektedir.

•   Ürünü menin transkripsiyonu inhibe eder.

•   Hücre nükleusunda JunD transkripsiyon faktörüne bağlanarak transkripsiyonu baskılar.

•   MEN-1 hastalarında MEN1 gen defekti bir aleldedir.

•   RET geni: MEN-2a’daki hiperparatiroidinin patogenezinde henüz aydınlatılmamış bir mekanizma ile rol oynar.

Sekonder hiperparatiroidi: Etyoloji ve Patogenez

•    Sekonder hiperparatiroidi paratiroidlerin dışında bir defekte bağlı olarak diffüz glandüler hiperplazi sonucu ortaya çıkan klinik tablodur.

•    Normal böbrek fonksiyonu varlığında ciddi kalsiyum eksikliği ve vitD eksikliği durumlarında

•    Kronik böbrek hastalığı olan hastada ise

•    1,25-(OH)2 vit D üretiminde azalmaya

•    Azalmış intestinal kalsiyum absorpsiyonuna

•    Kemiklerin PTH’a rezistansına ve

•    Renal fosfat retansiyonuna bağlı olarak sekonder hiperparatiroidi gelişir.

Tersiyer hiperparatiroidi: Etyoloji ve Patogenez

•    Tersiyer hiperparatiroidi paratiroidlerin otonom hâle geldiği klinik tablodur.

•    Yine üremik hastalarda sekonder hiperparatiroidinin bir sonucu olarak görülür.

•    Renal osteodistrofi

•    Kronik böbrek hastalığında görülen kemik bozukluklarıdır.

•    Patofizyolojisi: Dolaşımda artan fosfat, PTH düzeylerini artırır. PTH, osteoklastları aktive ederek kemik kitlesini azaltır.

•    Artmış veya azalmış kemik turnoverı durumlarının ikisi de görülebilir.

•    Renal osteodistrofi

•    PTH, KBY hastalarında renal osteodistrofi gelişiminde majör bir faktördür.

•    Yüksek turnoverlı hastalarda belirgin derecede PTH artışı varken düşük turnoverlı hastalarda küçük bir artış sözkonusudur.

•    Üçüncü bir miks üremik osteodistrofi tipinde de hiperparatiroidi ve defektif mineralizasyon mevcuttur.

Hiperparatiroidi: Laboratuvar

•    Primer hiperparatiroidide

•    İntakt PTH (immünoradyometrik assay) serum düzeylerinin artmış bulunması

•    Hiperkalsemi- serum düzeltilmiş toplam kalsiyum >10.5 g/dL

•    İdrar kalsiyum ekskresyonu yüksek veya normal olabilir.

•    Serum fosfat düzeyi düşük olup sıklıkla <2.5 mg/dL’dir. Sekonder hiperparatiroidide ise aksine serum fosfat düzeyi yüksek olabilir.

•    vitD eksikliği sıktır. 25-OH vitD düzeyleri ile taranabilir. Bu düzeyin <20 μg olması hiperparatiroidiyi ve onun kemikteki etkilerini artırabilir. vitD replasmanı yardımcı.

•    Hiperparatiroidi: Laboratuvar: 24 saatlik idrar kalsiyum ekskresyonu

•   Test öncesi tiyazid diüretikler kesilmelidir.

•   Normal değer 100-250 mg/gün aralığındadır.

•   250-300 mg/gün’den fazla bir ekskresyon hiperkalsiüriyi gösterir.

•   Primer hiperparatiroidide test yüksek veya normal olabilir.

•   24 saatlik idrarda kalsiyum <50 mg veya rastgele idrarda <5 mg/dL olması primer hiperparatiroidi için tipik değildir.

•   Olası bir familyal benign hipokalsiürik hiperkalsemi’yi düşündürmelidir.

•    25 OH vitD primer ve sekonder hiperparatiroidide düşük beklenir.

•    Primer hiperparatiroidide, salınan yüksek PTH, 1-alfa hidroksilaz enzimini stimüle ederek 25 OH vitD à1,25 OH2 vitD çevrimini artırır.

•    Sekonder hiperparatiroidide kronik böbrek yetmezliğinde GFR azalması sonucu 25- OH vitD seviyesi azalır.

•    Ayrıca FGF23 (fibroblast büyüme faktörü 23) ve hiperfosfatemi de aktif vitD seviyesinin azalmasına yol açar.

•    Hipokalsemi oluşur ve PTH yükselir.

•    Normal serum kalsiyum düzeyleri görülen, düşük kemik dansiteli ve yüksek PTH saptanan hastalar sekonder hiperparatiroidi açısından değerlendirilmelidir.

•    Sekonder hiperparatiroidi nedenleri dışlandığında bazı hastalarda normokalsemik hiperparatiroidi de görülebilmektedir. Bu hastaların ise takibi lüzumludur.

Hiperparatiroidi: Görüntüleme

•   Tanıda gerekli değildir.

•   Özellikle primer ve tersiyer hiperparatiroidide preoperatif olarak lokalizasyonu gösterme amacı ile ve komplikasyonların taranmasında kullanılır.

Boyun ultrasonu mandibuladan superior mediastene kadar boynun taranmasını sağlar.

•    Ektopik paratiroid adenomları da tespit edilebilir.

•    Soliter adenomlarda sensitivitesi daha yüksektir.

•    Büyümüş paratiroidler ovoid, homojen, hipoekoik yapılar olarak 0.8-1.5 cm uzunluğunda görülür.

•    Diğer yapılardan adenomun ayrılmasında Doppler görüntüleme kullanılabilir.

•    Hiperparatiroidi: Görüntüleme

•    99mTc-Sestamibi sintigrafisi paratiroid adenomlarının lokalize edilmesinde kullanışlıdır. Yine de bazen yanlış pozitif sonuçlar verebilir. 3 boyutlu SPECT.

•    BT ve MR paratiroid açısından yukarıdaki yöntemlerin gölgesinde kalmaktadır.

•    Komplikasyonların taranmasında

•    Nefrolitiyazis açısından kontrastsız BT

•    Kemik kaybı açısından DXA (dual energy x-ray absorptiometry) uygulanabilir.

Hiperparatiroidi: Ayırıcı Tanı

•    Artifakt

•    Maligniteye bağlı hiperkalsemi (PTHrP↑: meme, akciğer, pankreas, uterus, renal hücreli karsinoma, paragangliyoma; vitD↑: lenfoproliferatif hastalıklar, over maligniteleri; ayrıca multipl myeloma)

•    Sarkoidoz ve diğer granülomatöz hastalıklar

•    Kalsiyum veya vitD aşırı alımı

•    Ailevi benign hipokalsiürik hiperkalsemi

•    Adrenal yetmezlik

•    İmmobilizasyon hiperkalsemisi

•    …Diğer (Tiyazid kullanımı, lityum, bisfosfonatlar, hipertiroidide artmış kemik metabolizması sonucu hiperkalsemi)

Tedavi

•    Hiperkalsemi tedavisi

•    Serum kalsiyum düzeyi >14 mg/dL acil tedavi endikasyonudur.

-Hidrasyon

•    % 0.9 NaCI ile sıvı replasmanı

•    Başlangıç infüzyon hızı 250-500 ml/saat

•    Hedef- 150-200 ml/saat idrar çıkışı

-Kıvrım (loop) diüretikler

•    İdrar Ca atılımını artırır. (Furosemide 20-40 mg IV / 2 saatte bir)

•    Diürezden önce yeterli sıvı replasmanı yapılmalı.( vücut sıvı hacminde kontraksiyon ardından ciddi dehidratasyon ve renal yetmezlik)

-Bifosfonatlar

•    İntravenöz bifosfonatlar kemik rezorpsiyonunun potent inhibitörleridir.

•    Hiperparatiroidideki hiperkalsemiyi geçici olarak tedavi edebilirler.

•    Pamidronate 30-90 mg/%0.9 salin içerisinde iv 2-4 saat olarak kullanılır.

•    Zoledronik asit 2-4 mg iv 15-20 dakika içinde verilir.

•    İntravenöz bifosfonatlar cerrahi öncesi hazırlıkta ağır hiperparatiroidi olgularında faydalıdır.

•    Aledronat gibi oral bisfosfonatlar hiperparatiroidide görülen hiperkalseminin tedavisinde inefektiftir.

-Sinakalset

•    Kalsimimetik bir ajandır.

•    Paratiroid bezlerinde CaSR reseptörlerine bağlanır.

•    PTH sekresyonunu azaltır.

Sekonder ve tersiyer hiperparatiroidide

•    Oral başlangıç dozu 30 mg/gün olup maksimum 250 mg/gün’e kadar çıkılabilir.

•    Hedef serum PTH düzeyinin 150-300 pg/mL aralığında tutulmasıdır.

•    Sinakalset: Sinakalset primer hiperparatiroidide de kullanılabilir. Oral 2x1 30-50 mg olarak kullanılabilir. Paratiroid karsinomuna bağlı ağır hiperkalsemi olgularında da günde iki kez verilebilir. Oldukça pahalı bir ilaçtır.

-Vitamin D tedavisi

Paratiroidektomi

•  Primer hiperparatiroidi olgusunda altta yatan neden bir paratiroid adenomu ise adenom çıkartılır.

•  Eksplorasyon

•  Minimal invaziv cerrahi: preoperatif görüntüleme yöntemlerinden yardım alınır.

•   Görüntüleme yapılmaksızın bilateral boyun eksplorasyonu şu hastalara önerilir:

•    Hiperparatiroidi aile öyküsü +

•    Özgeçmiş ve/veya soygeçmişte MEN (multipl endokrin neoplazi öyküsü)

•    Tek cerrahide optimal başarı bekleyen hastalar (hasta isteği)

Paratiroidektomi endikasyonları

•             50 yaşından genç tüm hastalar

•             Hiperkalsemi (normal üst limitten Ca >1 mg/dl yüksek olması)

•             Kreatinin klerensi <60 mL/min

•             24-saatlik idrar kalsiyumu>400 mg/dL (>10 mmol/dl)

•             Direkt grafi, ultrason, veya BT ile nefrolitiyazis veya nefrokalsinozis varlığı

•             Osteoporoz

•              Düal-enerji x-ray absorpsiyometri (DXA) ile KMD: Lumbar vertebra, kalça, femur boynu veya distal 1/3 radiusta T-skoru ≤2.5

•              Direkt grafi, BT veya MR ile vertebral fraktür veya DXA ile vertebral kırık belirlenmesi

•   Paratiroid hiperplazisi sekonder ve tersiyer hiperparatiroidide sıklıkla görülmektedir.

•    Subtotal paratiroidektomi optimaldir ve genellikle 3½ (üç ve bir yarım) bez çıkartılır.

•    Rezidü paratiroid dokusu için metal klip bırakılır.

•    Sinakalset cerrahi tedavinin bir alternatifidir.

•    Paratiroidektomi: Paratiroid karsinomu

•    Paratiroid karsinomu ciddi hiperkalsemi ve çok yüksek serum PTH düzeylerine yol açabilir.

•    Tedavi, tümörün bütününün ve beraberinde ipsilateral tiroid lobunun çıkartılması şeklindedir.

•    Metastaz hastaların yarısında görülmektedir.

•    Genellikle nüks için yeniden operasyon gerekir.

•    Adjuvan radyoterapi uygulanabilir.

•    Sinakalset ve iv zoledronik asit gerektiğinde kullanılır.

Paratiroidektomi: Postoperatif takip ve komplikasyonlar

•    Adenomun veya hiperplastik bezlerin çıkartılmasını takiben 24-48 saat içinde serum kalsiyum düzeyleri normale veya normalin altına iner.

•    Başarılı paratiroid cerrahiyi takiben hastaların %12’sinde PTH tekrar yükselebilir.

•    Bu aç kemik sendromu olarak adlandırılan klinik tablodur.

•    Kalsiyum ve vitamin D ile 3-6 ay boyunca tedavi edilir.

•    Cerrahi sonrası komşu tiroid bezinin cerrahi manipülasyonu hipertiroidi gelişmesine yol açabilir. Propranolol bu durumda verilebilir.

Fatih Mehmet Kaya

Gebelik ve hiperparatiroidi

•    Primer hiperparatiroidili kadınların %67’si gebelik süresince pankreatit, kas güçsüzlüğü, nefrolitiyazis, hiperemezis ve kognitif değişiklikler gibi komplikasyonlarla karşılaşabilmektedir.

•    Özellikle postpartum dönemde olmak üzere hiperkalsemik kriz oluşabilir.

•    Fetüslerin %80’i maternal hiperparatiroididen etkilenmektedir. Fetal ölüm, preterm doğum ve düşük doğum ağırlığı görülebilmektedir.

•    Fetal paratiroid dokusunun baskılanması ile yenidoğanlarda kalıcı hipoparatiroidi ve neonatal hipokalsemi görülebilmektedir.

•    Hipokalsemi doğumdan 2-3 ay sonra bile tetani şeklinde ortaya çıkabilmektedir.

•    İkinci trimestrde paratiroidektomi yapılabilir.

Sonuç

•    Paratiroid bezleri kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesinden sorumlu olup asıl görevi şef hücrelerinden PTH hormonunun üretim ve salınımıdır.

•    Hiperparatiroidi, hücresel değişiklikler ve yüksek PTH düzeyleri görülen klinik tablodur. Primer hiperparatiroidi adenom, hiperplazi veya karsinomadan ileri gelebilir.

•    Sekonder ve tersiyer hiperparatiroidi genellikle üremik hastalarda oluşur.

•    Tanı klinik bulgular ve laboratuvar tetkikleri ile konur. Görüntüleme yöntemleri cerrahi tedavi öncesi uygulanır.

•    Tedavide asemptomatik hastaların takibi, medikal tedavi ve cerrahi tedavi seçenekleri bulunmaktadır.

Referansları merak ediyorsanız iletişime geçebilirsiniz.