Hipertansiyon tedavisine yeni yaklaşımlardan; Dual vazopeptidaz inhibitörleri (Farmakoloji sunum çalışması)
Bu derleme, Dönem III farmakoloji dersindeki öğrenci sunum çalışmamdan yapılmıştır.
HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE YENİ BİR YAKLAŞIM: DUAL VAZOPEPTİDAZ İNHİBİTÖRLERİ
Bir metalloproteinaz enzim olan ACE enzim hipertansiyon tedavisinde klasik hedeflerden biridir. Diğer iki metalloproteinazlardan neprilizin (neprilysin veya nötral endopeptidaz) ve ECE (endotelin dönüştürücü enzim) de hipertansiyon tedavisinde ilaç hedefi olarak gösterilmiştir. ACE+ECE+NEP inhibisyonu kan basıncında daha iyi kontrol sağlar, dirençli HT tedavisinde daha başarılıdır. Uç organ hasarı daha iyi kontrol edilir. Dual vazopeptidaz inhibitörleri NEP-ACE ve NEP-ECE inhibitörleridir.
Giriş
NEP, ACE ve ECE’nin ikili ve üçlü inhibisyonunu sağlayan ilaçlar geliştirilme aşamasındadır. Neprilizin, pek çok peptid yapıda hormonun ve otakoidin inaktivasyonundan sorumludur. Bunlar arasında vazodilatör maddeler olduğu gibi vazokonstriktör maddeler de vardır (Neprilizin'in inhibe ettiği Vazodilatörler: bradikinin ve P maddesi ve Vazokonstriktörler: Ang II, ET1). Bu özellik nedeni ile yalnız neprilizin inhibisyonu yapan maddelerin klinik etkinliği tartışmalıdır.
NEP/ACE
Omapatrilat, dual vazopeptidaz inhibitörlerinin ilk ilaçlarındandır. NEP/ACE inhibitörüdür. ACEİ’den Lisinopril ve enalapril’e nazaran antihipertansif etkinliğinin daha fazla olduğu görülmüştür. Ancak advers etkilerinden anjiyoödem’in ACEİ’lere göre 3 ila 4 kat daha fazla olduğu anlaşılmıştır. (10 609 hastadan 274 [2%] vs 12 557 hastadan 86 [<1%]) Anjiyoödemin ana sebebinin bradikinin akümülasyonu olduğu belirtilmiştir. P maddesi ve nörokinin de daha küçük ölçekte etkilidir.
Bundan hareketle, yeni geliştirilen dual inhibitörlerde amaç anjiyoödem riskini azaltmaktır. İlepatril Faz 3 aşamasında çalışılmaktadır. İlepatril’in deney farelerinde obeziteyi ve diyabet kaynaklı retinopatiyi de önledikleri bulunmuştur. İlepatril’in ACE inhibisyonu etkisi daha ön plandadır.
NEP/ECE
NEP/ECE inhibitörlerinin önemli avantajları, Endotelin-1’in proinflamatuvar ve profibrotik etkilerini de engellemesi ve vazodilatör, antihipertrofik ve antifibrotik etkili natriüretik peptidlerin plazma konsantrasyonlarını artırmaları Neprilizin’in tek başına uygulanması ile oluşabilen vazokonstriksiyonu dizginlemeleridir. Daglutril faz 2 aşamasında olan bir ilaçtır.
NEP/ACE/ECE
Üç enzimin inhibisyonunun kalp yetmezliğindeki etkinliği ACEİ ve dual inhibitör ile karşılaştırılmıştır. Ayrıca kan basıncı üzerindeki etkisi de incelenmiş. Hasta edilen deney farelerinde ACEİ’lerden benazepril, NEP/ECEİ özelliğinde CGS 26303 maddesi ve bu ikisinin kombinasyonu denenmiştir. 28 günlük tedaviden sonra, sistolik KB önemli ölçüde üçlü ACE-ECE-NEP inhibisyonu ile diğerleri ile karşılaştırıldığında azalmıştır.
NEP/AT1R
NEP/Dönüştürücü Enzim inhibitörlerinden başka, NEP/Anjiyotensin reseptör inhibisyonu kombinasyonunda olan maddeler de üretilmiştir. Bunlardan LCZ696 maddesi, Faz 2 aşamasına ulaşmıştır. Farklı şiddette hipertansiyonu olan 1200'den fazla hastada LCZ 696 ile valsartan karşılaştırılmış ve valsartana göre daha etkili olduğu görülmüştür. Yan tesir olarak anjiyoödem görülmemiştir.
HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE YENİ BİR YAKLAŞIM: DUAL VAZOPEPTİDAZ İNHİBİTÖRLERİ
Bir metalloproteinaz enzim olan ACE enzim hipertansiyon tedavisinde klasik hedeflerden biridir. Diğer iki metalloproteinazlardan neprilizin (neprilysin veya nötral endopeptidaz) ve ECE (endotelin dönüştürücü enzim) de hipertansiyon tedavisinde ilaç hedefi olarak gösterilmiştir. ACE+ECE+NEP inhibisyonu kan basıncında daha iyi kontrol sağlar, dirençli HT tedavisinde daha başarılıdır. Uç organ hasarı daha iyi kontrol edilir. Dual vazopeptidaz inhibitörleri NEP-ACE ve NEP-ECE inhibitörleridir.
Giriş
NEP, ACE ve ECE’nin ikili ve üçlü inhibisyonunu sağlayan ilaçlar geliştirilme aşamasındadır. Neprilizin, pek çok peptid yapıda hormonun ve otakoidin inaktivasyonundan sorumludur. Bunlar arasında vazodilatör maddeler olduğu gibi vazokonstriktör maddeler de vardır (Neprilizin'in inhibe ettiği Vazodilatörler: bradikinin ve P maddesi ve Vazokonstriktörler: Ang II, ET1). Bu özellik nedeni ile yalnız neprilizin inhibisyonu yapan maddelerin klinik etkinliği tartışmalıdır.
NEP/ACE
Omapatrilat, dual vazopeptidaz inhibitörlerinin ilk ilaçlarındandır. NEP/ACE inhibitörüdür. ACEİ’den Lisinopril ve enalapril’e nazaran antihipertansif etkinliğinin daha fazla olduğu görülmüştür. Ancak advers etkilerinden anjiyoödem’in ACEİ’lere göre 3 ila 4 kat daha fazla olduğu anlaşılmıştır. (10 609 hastadan 274 [2%] vs 12 557 hastadan 86 [<1%]) Anjiyoödemin ana sebebinin bradikinin akümülasyonu olduğu belirtilmiştir. P maddesi ve nörokinin de daha küçük ölçekte etkilidir.
Bundan hareketle, yeni geliştirilen dual inhibitörlerde amaç anjiyoödem riskini azaltmaktır. İlepatril Faz 3 aşamasında çalışılmaktadır. İlepatril’in deney farelerinde obeziteyi ve diyabet kaynaklı retinopatiyi de önledikleri bulunmuştur. İlepatril’in ACE inhibisyonu etkisi daha ön plandadır.
NEP/ECE
NEP/ECE inhibitörlerinin önemli avantajları, Endotelin-1’in proinflamatuvar ve profibrotik etkilerini de engellemesi ve vazodilatör, antihipertrofik ve antifibrotik etkili natriüretik peptidlerin plazma konsantrasyonlarını artırmaları Neprilizin’in tek başına uygulanması ile oluşabilen vazokonstriksiyonu dizginlemeleridir. Daglutril faz 2 aşamasında olan bir ilaçtır.
NEP/ACE/ECE
Üç enzimin inhibisyonunun kalp yetmezliğindeki etkinliği ACEİ ve dual inhibitör ile karşılaştırılmıştır. Ayrıca kan basıncı üzerindeki etkisi de incelenmiş. Hasta edilen deney farelerinde ACEİ’lerden benazepril, NEP/ECEİ özelliğinde CGS 26303 maddesi ve bu ikisinin kombinasyonu denenmiştir. 28 günlük tedaviden sonra, sistolik KB önemli ölçüde üçlü ACE-ECE-NEP inhibisyonu ile diğerleri ile karşılaştırıldığında azalmıştır.
NEP/AT1R
NEP/Dönüştürücü Enzim inhibitörlerinden başka, NEP/Anjiyotensin reseptör inhibisyonu kombinasyonunda olan maddeler de üretilmiştir. Bunlardan LCZ696 maddesi, Faz 2 aşamasına ulaşmıştır. Farklı şiddette hipertansiyonu olan 1200'den fazla hastada LCZ 696 ile valsartan karşılaştırılmış ve valsartana göre daha etkili olduğu görülmüştür. Yan tesir olarak anjiyoödem görülmemiştir.
Yorumlar
Yorum Gönder