İPF (İdyopatik Pulmoner Fibrozis) için Pirfenidon

Bu yazı tıp fakültesi Dönem IV slayt sunum projesidir. MAKALE SUNUMU. Aslında bir makale çevrilerek hazırlanmıştır.

İngilizce'den çeviren, sunumu hazırlayan: Fatih Mehmet Kaya

İDYOPATİK PULMONER FİBROZİS İÇİN PİRFENİDON

         İlk söz

                 Bu makalede Pirfenidon adlı antifibrotik ilacın çeşitli ülkelerde yapılmış Faz 3 klinik çalışmalarından çıkan sonuçlar ortak bir havuzda değerlendirilmiş ve bir sonuca varılmıştır. Bu ülkeler; ABD, İngiltere, Fransa, İtalya, Almanya, Brezilya.

          Makalede sık kullanılan terimlerin Türkçe uyarlamaları (sonradan not: Bu uyarlamaları değerli Farmakoloji hocası Prof. Kayaalp'ten ilham alarak ben yaptım.)

        Efficacy: Etkililik

        Safety: Güvenlilik

        Effect: Tesir

        End-point: Son-nokta

        Progression-free survival: Progresyonsuz sürvi

        Magnitude of treatment effect: Tedavi tesirinin büyüklüğü

        Pooled: Havuzlanmış

          FVC % pred: Öngörülen FVC %si

                 Giriş

                 Pirfenidon bir oral antifibrotik ajandır. İdiyopatik Pulmoner Fibrozisli hastalarda üç benzer çokuluslu Faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir.

–     CAPACITY (004 ve 006 çalışmaları)

–     ASCEND (016) 

Pirfenidon ile tedavinin etkililiği ve güvenliliği; CAPACITY çalışmaları ile min. 72 hafta, ASCEND çalışması ile 52 hafta süre içinde değerlendirilmiştir. Üç çalışmada da önceden belirlenmiş primer etkililik son-noktası öngörülen FVC yüzdesindeki değişimdir. (%)

                CAPACITY deneyleri değerlendirildiğinde, 004 çalışmasında 72. haftada öng. FVC %sindeki düşme önemli ölçüde azalma görülmüştür. Fakat 006 çalışması için bu geçerli değildir. Bunun üzerine üçüncü bir çokuluslu Faz 3 deneyi olan ASCEND, pirfenidon’un İPF’li hastalar üzerindeki etkisini doğrulamak için yapılmıştır. ASCEND çalışmasında 52. haftanın sonunda pirfenidon, öng. FVC %sindeki düşmeyi önemli ölçüde azaltmıştır. Progresyonsuz sürviyi geliştirmiştir. Böylece ASCEND, 1)CAPACITY çalışmalarındaki gözlemleri, 2)Japonların daha önceki iki çalışmasını ve 3)Japon çalışmaları ile CAPACITY’nin meta-analizini doğrulamıştır. Bu makalede ise ASCEND ile CAPACITY havuzlanmıştır. Analizler ASCEND çalışması protokolünde tanımlanan önceden belirlenmiş primer son-noktalar ve analitik metodlara dayandırılmıştır. Sonuçlar ASCEND’in bitim süresi olan 1. yıl için değerlendirilmiştir. 1 yılın ötesindeki etkinin büyüklüğü de ayrıca değerlendirilmiştir (CAPACITY 72 hafta sürmüştür.)

                 Metod

               Hem CAPACITY hem de ASCEND çalışmalarında hastalar, randomize olarak 2403 mg/gün pirfenidon veya plasebo ile tedavi edilmişlerdir. CAPACITY ve ASCEND çalışmaları için uygunluk kriterleri benzerdir. Uygunluk kriterleri

•       CAPACITY çalışmaları için

–   Güvenilir İPF tanısı almış olmak

–   Öngör. FVC % ≥%50 ve ≤90

–   Öngör. DLCO % ≥%35 ve ≤90

–   FEV1/FVC ≥0.70

–   6MWD (6 dakikalık yürüyüş testi) ≥150 m

•       ASCEND için

–   İPF’nin tanısının radyolojik ve histopatolojik olarak konmuş olması

–   Öngör. FVC % ≥%50 ve ≤90

–   Öngör. DLCO % ≥%30 ve ≤90

–   FEV1/FVC ≥0.80

–   6MWD ≥150 m

      Bu analizin ana hedefleri: i) İPF’li hastalarda pirfenidon’un tedavi tesirinin büyüklüğününü anlamak, ii) demografik özelliklere ve hastalığın durumuna göre  belirlenen alt popülasyonlarda pirfenidon’un tesirini daha iyi anlamaktır. İlaçlar yemekle verilen 3 eşit doza bölünmüş ve 2 haftada tam doza çıkılmıştır. Klinik etkililik parametreleri CAPACITY çalışmalarında ve ASCEND çalışmasında sırasıyla 12 ve 13 haftalık aralıklarla değerlendirilmiştir. Güvenlilikle ilgili çıkarımlar ise bütün çalışmalarda 52. hafta sonundaki verinin analizi ile yapılmıştır.

             İstatiksel analiz

       Havuzlanmış analiz için istatiksel analiz planı, ASCEND çalışmasından gelen sonuçların körlüğünü kaldırmadan önce finalize edilmişti. Havuzlanmış etkililik analizleri, ASCEND çalışmasında önceden belirlenmiş primer ve sekonder son-noktalara temellendirilmişti. ASCEND çalışmasında primer etkililik analizi öngörülen FVC %sinin başlangıçtan 52. haftaya kadar olan değişimiydi. Tedavinin etkisinin büyüklüğü, iki klinik olarak anlamlı eşiğe göre pirfenidon ve plasebo gruplarındaki hastaların dağılımının karşılaştırılması ile tahmin edilmiştir: Bunlar;

–   1) öng. FVC %sinde ; %10 azalma ya da ölüm

–   2) öng. FVC %sinde azalma olmaması (değişim≥0)

Sekonder etkililik analizleri 6MWD’nin (6 dakikalık yürüyüş testi), dispnenin ve progresyonsuz sürvinin başlangıçtan 12. aya olan değişimini içermiştir (Progresyon, öng. FVC %si ≥10 olması veya 6MWD’nin ≥50 m azalması olarak tanımlanmıştır.). Bu raporda, ASCEND ve CAPACITY’den gelen havuzlanmış popülasyondaki mortalite sonuçları daha önce rapor edildiğinden paylaşılmamıştır.

                   Sonuçlar

               Toplam 1247 hasta, analizde yer almıştır.

–   623 hasta 2403 mg/gün pirfenidon ile tedavi edilmiştir, 97 hasta devam etmemiş.

–   624 hasta plasebo uygulanmış, 81 hasta devam etmemiş.

–   1122 hasta (%90) 12 aylık tedaviyi tamamlamıştır. (566 pirfenidon: 556 plasebo)

            Etkililik sonuçları

                   Bir yılın sonunda pirfenidon’un, plasebo ile karşılaştırıldığında

–     Hastaların «öng. FVC %sinde ≥%10 düşme veya ölüm» oranında %43.8 kadar bir azalmayı sağladığı ve

–    «Öng. FVC %sinde düşme olmayan» hastaların oranında ise %59.3 kadar bir artış sağladığı gösterilmiştir.

       Tedaviden yararlanım 3. aydan başlayarak yapılan her değerlendirmede belirgindir. Başlangıç-1 yıl arası ortalama FVC değişimi, pirfenidon grubunda -216 mL ve plasebo grubunda -363 mL olmuştur. (rölatif fark %40.7). 6MWD (6 dakikalık yürüme testi)’nin başlangıç-1. yıl değişiminin havuzlanmış analizinde pirfenidon’un «6MWD’de ≥50m düşme veya ölüm» oranını plaseboya göre %28.7 azalttığı görülmüştür. Ek olarak pirfenidon 1.yılda ölüm riski veya hastalık progresyonunu plaseboya göre %38 azaltmıştır. Pirfenidon grubunda, plaseboya göre

–   Hastalarda son-nokta komponentleri daha az görülmüştür.

•     Öng. FVC %sinde ≥%10 düşme (%6.7 : %13.6)

•     Ölüm (%3.0 : %5.1)

•     6MWD’de ≥50 m düşme (%16.9 : % 20.7)

–   Daha az hastada dispne açısından UCSD SOBQ* skorlamasında ≥20 puanlık artış olmuştur.

                    Güvenlilik sonuçları

           Bir yıllık gözlem periyodu boyunca iki tedavi grubunda da neredeyse bütün hastalarda en az bir advers etki görülmüştür. Pirfenidon grubunda, plasebo grubuna göre, tedaviyi erken sonlandıracak bir advers olay daha sık görülmüştür. (74 (%11.9) : 57 (%8.7)). Fakat, ciddi advers etkiler (128:139) ve tedaviden ortaya çıkan ölümler (14:32) pirfenidon grubunda plaseboya göre daha azdır. Gastrointestinal ve deri ilişkili advers olaylar pirfenidon grubunda plaseboya göre daha sık görülmüştür. Bunlar genellikle şiddeti hafiften ortaya değişen ve nadiren tedaviden erken ayrılmaya neden olan olaylardır. Bu bilgiler, daha önceki çalışmalarla uyumludur. Aminotransferazlarda normalin üst sınırının ≥3 katı yükselme, pirfenidon grubunda %3.2, plasebo grubunda%0.6 oranında görülmüştür. Bir hastada aminotransferazlardaki yükselmeyle eş zamanlı olarak serum total bilirubinde >2 kat yükselme görülmüştür. Tüm bu yükselmeler geri dönüşlü olmuş ve herhangi bir sekele sebep olmamıştır. Karşılaştırılan başlıca advers olaylar

–   Bulantı

–   Baş dönmesi

–   Bitkinlik

–   Diyare

–   Deri döküntüsü

–   Kusma

–   Gastroözofageal reflü hastalığı

–   Öksürük

           1. yılda güvenlilik sonuçları ayrıca hastalık ciddiyetine göre oluşturulan subgruplar için de değerlendirilmiştir. Hem pirfenidon hem de plasebo gruplarında fizyolojik bozuklukları daha fazla olanlarda Derece 3 ve Derece 4 advers olayların insidansında artış gözlenmiştir.

                 Tartışma

          İdiyopatik Pulmoner Fibrozis (İPF) progresyonun hastalarda önemli ölçüde değişkenlik gösterdiği heterojen bir hastalıktır. Sonuç olarak, hastalık progresyonu yönünden tedavinin tesirinin büyüklüğü için doğru bir tahmine varmak, bilhassa tek başına orta boyutlu klinik deneyler için, zorlayıcıdır. Benzer çalışma şekillerine, hasta popülasyonuna ve sonuçlara sahip çoklu klinik deneylerden elde edilmiş havuzlanmış verinin analizi, uygulanan tedavinin tesirinin büyüklüğü için daha doğru tahminlere varılmasını sağlar. Bu analizde İPFli hastalarda pirfenidon’un değerlendirilmesi üç benzer Faz 3 deneyinden gelen havuzlanmış veri kullanılmıştır. Sonuçlar, pirfenidon ile bir yıl tedavinin, plasebo ile karşılaştırıldığında «Öng. FVC %sinde ≥%10 düşme veya ölüm»ü %43.8 azalttığını ve «progresyonsuz sürvi»yi %38 kadar geliştirdiğini göstermektedir. Pirfenidon grubundan daha az hastada 6MWD testinde ≥50 m düşme görülmüştür. Demografik özelliklere ve hastalık özelliklerine göre oluşturulan subgruplarda FVC değişiminin analizi, pirfenidon ile tedavinin yararlılığının alt popülasyonlar arasında da geçerli olduğunu göstermiştir. Havuzlanmış popülasyondaki güvenlilik sonuçları, pirfenidonun bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Gastrointestinal ve deri-ilişkili etkiler pirfenidon grubunda en sık rapor edilen advers olaylardır. Şiddeti hafiften ortaya değişmektedir. Fizyolojik bozukluğu daha ciddi olan hastalarda advers olaylar daha sık görülmüştür. Çoklu klinik çalışmalardan gelen havuzlanmış verilerin analizi, ilgili sonuçlar üzerinde tedavi tesirinin büyüklüğü hakkında daha doğru tahminler yapmak için yaygın kullanılan bir metoddur. Ek olarak, havuzlanmış çalışmaların sonuçları, bulguların genellenebilirliğini, bir girişimin daha geniş hasta popülasyonları üzerindeki tesirini göstererek artırabilir.

                     Son söz

             Sonuç olarak bu makaledeki sonuçlar, İdiyopatik Pulmoner Fibrozis için pirfenidon’un tedavi gücünün şu ana kadarki en stabil ve sağlam tahminlerini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, klinik olarak anlamlı tedavi yararını destekleyen yeni kanıtları ve İPF’li hastalarda kabul edilebilir güvenlilik profilini sunmaktadır.